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多囊卵巢综合症

文章来源：黑龙江玛丽亚妇产医院

　　具有月经紊乱，闭经，无排卵，多毛，肥胖，不孕合并双侧卵巢增大呈囊性改变，称为多囊卵巢综合症。患者可具备以上典型症状，也可以只有部分症状，但因排卵障碍而致不孕则是多囊卵巢综合征的主要临床表现。
　　多囊卵巢综合征的确切病因不详，目前认为是卵巢产生过多雄激素,而雄激素的过量产生是由于体内多种内分泌系统功能异常协同作用的结果。多囊卵巢综合症（polycystic ovary syndrome,PCOS；Stein-Leventhal Syndrome；sclerocystic ovary disease）是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大为临床特征的综合症候群。多囊卵巢综合征，是多内分泌轴功能紊乱所引起的疾病的终期卵巢病理改变，其最初的神经内分泌变化，是GnRH-GnH释放频率和脉冲振幅增加，LH/FSH比值增高。
　　【诊断】
　　诊断包括实检典型的PCOS，即所谓Stein-Leventhal综合征，诊断并不困难，然临床多见非典型者则应作必要的实验性检查和卵巢病理。
　　　一、激素测定
　　（一）促性腺激素：约75％患者LH升高，FSH正常或降低，LH/FSH≥3。
　　（二）甾体激素
　　1.雄激素，包括睾酮、双氢睾酮、雄稀二酮和17酮类固醇升高。由于SHBG降低使游离态雄激素升高。
　　2.雌激素总量可达140pg/ml，雄二醇相当于卵泡早期水平约60pg/ml，性腺外雌酮生成增加使E1/E2≥1。
　　3.肾上腺DHEAS生成增加，血浆浓度≥3.3μg/ml，17羟孕酮也增高（正常<200ng/dL），然若≥800ng/dl应考虑为迟发型先天性肾上腺皮质增生症，21羟化酶或11β羟化酶缺陷。若处200～800ng/dl者，应作ACTH试验（Cotrosyn0.25mg iv）注药后60分钟17羟孕酮升高者为先天性肾上腺皮质增生。
　　（三）催乳素（PRL）：约25～40％患者≥25ng/ml。
　　（四）胰岛素（insulin）；空腹胰岛素升高≥14mu/L，IGF-I升高（正常120mmol/L），血浆IGF-I结合蛋白质降低（正常<300ng/mL）。
　　（五）阿黑皮素元（proopiomelancortin，POMC）及其衍生物：β-促脂素、β-内啡肽和β-MSH升高，ACTH正常或升高。TSH和GH正常。
　　激素改变
　　雄激素过多是多囊卵巢综合征的基本特征，多囊卵巢综合征尚可有以下激素的明显升高,包括睾丸酮,游离睾丸酮,雄稀二酮,LH,LH/FSH比值，游离雌二醇,雌酮及空腹胰岛素。)激素改变雄激素过多是多囊卵巢综合征的基本特征，多囊卵巢综合征尚可有以下激素的明显升高,包括睾丸酮,游离睾丸酮,雄稀二酮,LH,LH/FSH比值，游离雌二醇,雌酮及空腹胰岛素。
　　　二、超声检查
　　双侧卵巢多囊性增大，被膜增厚回声强。被膜下可见数目较多，直径2～9mm囊状卵泡一侧或者两侧各有10各以上。围绕卵巢边缘，呈车轮状排列，称为项链征。卵巢间质回声不均，子宫内膜肥厚，应注意排除子宫和卵巢肿瘤及肾上腺病变。
　　　三、后腹膜充气造影及子宫输卵管造影
　　目的观察卵巢和肾上腺形态、大小，以鉴别再高雄激素血症原因。
　　　四、诊刮和子宫内膜病检
　　凡≥35岁患者，应作常规诊刮和内膜病检，以了解内膜组织学变化（腺囊型/腺瘤型/不典型增生过长），并排除内膜。
　　五、内窥镜
　　包括陷窝镜和腹腔镜，以直接观察卵巢形态学或施以活检、穿刺、楔切和电烙等治疗。
　　　六、CT和磁共振
　　以鉴定和除外盆腔肿瘤。
　　　七、剖腹探查
　　以拟诊卵巢肿瘤或欲行卵巢楔切时施行。
　　　【治疗措施】
　　　一、不孕症治疗
　　即促排卵治疗，方法包括合理的饮食管理改善胰岛素拒抗、药物促排卵和手术腹腔镜治疗及助孕技术。
　　（一）饮食管理：重点是降低碳水化合物/脂肪摄入比率，以遏制胰岛素拒抗，减轻体重以平抑异常促性腺激素和雄激素分泌（Pasquali 1986）。
　　（二）药物促排卵：以氯菧酚胺（Clomiphene citrate,CC）为主，并适当配伍其他促排卵药物。
　　1.氯菧酚胺（CC）：系首选促排卵药物，使用简单、安全、有效，作为抗雌激素可在下丘脑-垂体水平与内源性雌激素竞争受体，抑制雌激素负责馈作用，引起GnRH-GnH释放，增加促发排卵，并直接促进卵巢甾体激素生成（Kerin 1985）。
　　方法：于月经周期（或孕酮撤退出血）的第五天开始每天口服CC50～200mg，连服5天，每天最大剂量不超过250mg。以免引起高刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS）。以上治疗连用3～6周期并监测排卵和妊娠率。
　　2.三苯氧胺：适用于CC治疗无效者。三苯氧胺也是一种抗雌激素，小剂量短程治疗可促进排卵，作用机理同CC。
　　方法：于月经周期（或孕酮撤退出血）的第二天（或第五天）20～40mg/d，连服5天。治疗效果相似于CC。
　　3.CC-hCC：适用于单纯CC不能促发排卵或合并黄体功能不健者。即在完成CC50～200mg/d×5治疗后，于月经周期的第十五天1次肌注hCG5000～10000单位，或在超声监测卵泡发育俟卵泡直径≥18mm，血清E2≥300～500pg/ml的次日肌注hCG。
　　4.CC-地塞米松：适用于PCOS合并高雄激素血症，即血浆睾酮和DHEAS升高者。方法是地塞米松0.5mg/d，临睡前服用，该组治疗排卵率50％。
　　5.hMG-地塞米松：适用于CC治疗无效，低促性腺激素血症及高雄激素血症者。其排卵率81％，妊娠率75％。
　　6.hMG-hCC：适用于CC治疗无效及低促性腺激素血症者。hMG75～150u/d于月经周期第五天开始肌注，在超声监测卵泡发育和血清E2下俟泡臻于成熟后适时肌注hCG。
　　7.纯化FSH（pure FSH）-hCG：应用pFSH的目的在于，降低卵泡发育和卵细胞成熟过程中高LH和高雄激素血症的不利影响，并改善LH/FSH比值。最近的临床资料表明；在PCOS应用GnRHa脱敏后以pFSH替代hMG，并不明显改进IVF的成功率，故该组治疗仍待进一步观察。
　　8.GnRHa-hMg-hCG:GnRHa应用目的在于促进垂体脱敏，防止早发月经中期LH高峰及卵泡过早黄素化（premature luteinization）和平抑高雄激素血症。PCOS予GnRHa治疗4周后血浆雄激素可降至阉割后水平，但不影响肾上腺源雄激素分泌。该组治疗3周期的妊娠率达77％高于单纯hMG或HCG治疗组。
　　9.脉冲式GnRHa疗法：适用于低促性腺激素血症者，然对PCOS患者无明显的疗效。施以该组治疗后可见LH和睾酮升高，排卵率38％，妊娠率8％。
　　（三）助孕技术：仅有2组报道应用IVF/ET治疗PCOS不孕。DaLe（1991）44例治疗观察采用GnRHa-hMG促超卵泡生成，周期采卵18.8±9个～19.3±6.1个，胚胎移植妊娠率33％。然由于OHSS所致去消周期率（Canceled cycle rate）达24.13％（14/58），故助孕技术在PCOS治疗中价值仍待深入研究。
　　　二、手术治疗
　　包括卵巢楔切术和腹腔镜显微手术治疗。
　　（一）卵巢楔切术（ovarian wedge resection,OWR）：OWR治疗PCOS的确切机转尚不甚明了。有两组文献报道，OWR后3～4天血清To、Adione、E1、E2明显降低，此后LH下降而FSH无变化，术后2周LH/FSH比值恢复正常相继出现卵泡发育和排卵。OWR排卵率80％，妊娠率50％，术后粘连率41％（Buttram 1975）。应用新显微外科技术和新粘连屏蔽法（new adhesive barrier method）。可以有效地防止术后粘连。
　　（二）腹腔镜卵巢治疗（Laparoscopic ovarian treatment）：是一种新技术。即应用腹腔镜行卵巢多点啄活检切除（multiple punch biopsy resection,MPBR）、卵巢电灼（ovarian cauterization）和激光卵巢多点汽化（multiple ovarian vaporization）和激光楔切。
　　　三、多毛症和高雄激素血症的治疗
　　PCOS时，多毛症发生率20～80％，其严重程度与高雄激素血症非同步，而与5a还原酶活性相关。其治疗，依高雄激素来源（卵巢或肾上腺）和多毛症程度（轻、中、重）选择不同药物治疗。
　　（一）卵巢性高雄激素血症：选用口服避孕药（OC）、GnRHa和Ketoconazole（竞争型α受体阻断药咪唑啉imidazole衍生物）。
　　OC负反馈抑制GnRH-GnH释放，以减少卵巢雄激素生成，促进SHBG合成，以降低游离睾酮浓度，并遏制子宫内膜增生过长以治疗轻、中型多毛症。
　　GnRHa经垂体脱敏和降调作用抑制卵巢雄激素生成，以治疗中、重型多毛症，须长程治疗。
　　Ketoconazole经阻断细胞色素P450依赖酶活性抑制卵巢和肾上腺雄激素生成，其剂量500～600mg/d至少6个月。副反应是肝肾损害。
　　（二）肾上腺性高雄激素血症：主要选用糖皮质激素和Ketoconazole治疗。糖皮质激素负反馈抑制ACTH释放，以抑制肾上腺雄素生成，有效率26％。
　　（三）抗雄激素药物：包括安体舒通（螺旋内酯spironolactone）、醋酸塞普隆（cyproterone acetate,CPA）和氟化酰胺（Flutamide）。
　　安体舒通为醛固酮拮抗剂并具有多种抗雄激素活性，如抑制睾酮生成，增加睾酮向E1转化，拮抗5a还原酶活性和雄素受体（1986）。其剂量范围75～200mg/d。有效率72％。大量长程治疗，副反应为月经过多65％和月经间期出血33％。
　　CPA为17羟孕酮衍生物，雄激素受体拮抗剂，抑制GnH释放和卵巢雄素生成并增加睾酮MCR。因其半衰期较长故常配伍炔雌醇（EE2）作OC（CPA2mg+EE235～50μg，Dianette/Diane）应用，或与天然雌激素配伍（序贯）应用，如CPA50～100μg/d于月经周期第五～十四天服用，同时予EE235～50μg或17β-E2100μg/d，第五～二十四天服用。长效注射剂型300mg/月（Marcondes 1990）。大剂量（>100mg/d）起效快，小剂量（2～20mg/d）起效慢。
　　氟化酰胺仅为雄素受体拮抗剂，而不影响血清雄激素浓度（To、FTo、△4dione、DHEAS和E2、SHBG）。剂量250mg每日2～3次应配伍OC，以免引起意外妊娠男胎女化。
　　（四）多毛症治疗的药物选择：①轻症：OC；②中症/重症：安体舒通+OC；CPA+OC；氟化酰胺+OC。除药物治疗外，局部美容治疗也是必要的。

　　多囊卵巢综合征是由下丘脑—垂体—卵巢轴功能紊乱引起的，不属于器质性疾病。因此在一般情况下不需要手术治疗。

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