积极预防乙肝，有效避免耐药发生

文章来源：黑龙江玛丽亚妇产医院

日本东京大学Omata教授在其报告中指出，核苷（酸）类似物耐药的控制是一个复杂的问题，药物不同，耐药情况各异。如果使用耐药率高的药物进行治疗，从治疗初期开始，定期的监控就必不可少，而在特定的时间进行耐药的预测，则有助于在耐药（病毒学突破和临床反弹）出现前，及时采取救援治疗的措施，以避免耐药的发生。但如果使用耐药率低的药物进行治疗，要关注的只是在应用过程中预防耐药的发生。
控制耐药是获得更为持久的病毒复制和慢性乙肝患者长期预后改善的关键。预防耐药的发生，是控制耐药最重要也是最理想的一种策略，通过恰当的治疗手段获得完全的HBV DNA抑制，避免发生耐药。临床上高基因屏障的药物的使用有助于实现这一目标。在目前预防耐药的条件尚不完善的情况下，预测耐药的发生成为另一种重要的策略，在出现病毒学反弹前先发制人提前采取措施，有利于减少由于病情反复给患者带来的不利影响。对于已经或不可避免要发生耐药的患者，救援治疗是必不可少的。所谓救援治疗，就是在耐药发生后，转换治疗策略，改变治疗方案。但在治疗手段有限的今天，发生耐药后的救援治疗手段的选择，疗程的确定，疗效的问题，再次耐药的可能性等都存在很大的困难。因此开始治疗时便考虑到耐药的可能，采取积极的措施预防是必要的手段。
抗病毒药物要想拥有低耐药率，必须能强有效地抑制病毒复制，换言之，即具有强的抗病毒能力。药物的抗病毒能力可通过EC50 来反映，EC50值越大，抗病毒能力越弱。事实上，现有的核苷（酸）类似物药物如LMV、ADV、LdT和ETV共 4种药物的EC50十分接近，而ETV则比它们要低很多。体外试验表明，上述4种核苷类药物中ETV体外抗野生株病毒的能力最强，是LMV的1555倍，ADV的1611倍。
基于现有临床数据分析，目前用于临床的4 种核苷类似药（LMV、ADV、ETV、LdT）中，LMV的耐药率最高，5年耐药率约为80%；ADV治疗 HBeAg阴性患者5年耐药率为29%，治疗HBeAg阳性患者3年耐药率约20%；LdT治疗HBeAg阴性患者2年耐药率为8.6%，治疗HBeAg阳性患者2年耐药率约21.6%；ETV的耐药率最低， Colonno 教授等报道ETV用于初治慢性乙肝治疗4年的耐药数据显示，前3年的基因耐药率 1%。多项临床试验的荟萃分析结果证实，ETV治疗3年以上的累计病毒抑制率（HBV DNA< 300 copies/ml的患者比例）达94%。ETV-005临床试验结果提示，0.1 mg ETV组的HBV DNA下降水平远远大于100 mg LMV组。透过这些资料不难发现， ETV是目前抗病毒能力最强的核苷（酸）类药物。
日本围绕ETV治疗慢性乙肝耐药开展了3项临床研究（临床试验ETV-047，临床试验ETV-053和临床试验ETV-052）。其中临床试验ETV- 047与临床试验ETV-053主要针对初治患者，临床试验ETV-052主要针对LMV治疗无效的难治性患者，上述临床试验对ETV不同剂量和不同疗程的多种组合方式的治疗效果和耐药情况进行了比较，结果提示治疗初期采用低剂量ETV治疗者，3年耐药率较高，如0.01 mg组达5.7%，0.1 mg组达3.0%；而以0.5 mgETV连续治疗3年组耐药率均较低为1.5%。在不考虑低剂量 ETV耐药的情况下，日本的这几项研究表明对于初治患者，ETV 3年的累计基因型耐药率很低，仅为1%。从这些数据不难看出，为预防耐药的发生，防止病毒突变株的传播，有必要在治疗伊始就采取有效的抑制病毒的手段，即选择抗病毒能力强的药物，这样的药物在低剂量时即可有效的抑制病毒，所以当采取一个较高且安全的剂量时，其抑制病毒的能力将更强，持续稳定的时间也更长。
ETV强效的抗病毒能力及其很低的耐药率，使其成为慢性乙肝治疗中预防耐药发生的主要手段之一。用某些药物就象在崎岖的山路上开车，有时需要路线图的指引，最近提出的路线图概念在某种意义上为一些药物的应用提供了一个路线图。但有些时候路也能走得很顺畅则无需路线图。从现有ETV应用的经验上看，至少在3年的应用中，ETV治疗慢性乙肝的道路并不崎岖。而对于需要终身治疗的患者，初始治疗便使用抗病毒能力强的药物也是非常重要的。
从某种意义上说，即使没有人体试验，也可通过体外试验的资料推测药物的抗病毒效果。抗病毒药物产生的耐药模式和耐药频率是在对大量严密设计的临床试验资料加以分析的基础上得出的。根据当前报道的发生突变位点，可以简单地将现在应用的几种药物分为两类：①A类：即180/204位点，即药物发生耐药相关主要位点为180位和（或）204位，这类药物包括LMV、LdT和ETV；②B类：即236位点，这类药物包括ADV、替诺福韦，N236T置换是无环磷酸盐药物耐药的主要变异。这样区分突变，其临床意义在于这两类药物可以分别对抗两种突变病毒，也就是说两类药物之间几乎没有交叉耐药，一类药物耐药时，另一类药物治疗仍有效。因而，终身治疗时可采用后加药政策（add-on later policy）：不是直接联合使用两类药物；也不是先用一类药物，耐药后换用另一类药物；更不是加用或联用同类药物中的不同药物。而是先用一类药物，在疗程的后期，加用另一类药物（变异位点不同的），联用后长期治疗，即使是终身治疗也可如此处理。如果先前使用的药物抗病毒能力较强，就会是治疗维持不出现耐药的时间大大延长，达到终身治疗的目的。当前若最终采用两类药物的序贯治疗，至少也能保证 7～10年的疗效。
总之，慢性乙肝的治疗是打一场持久战，要预防耐药的发生，就要尽可能地给予最有效、基因型耐药率最低即高基因屏障的核苷类药物，并加强患者的依从性。

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